刘骏是一位颇有作为、积极改革制度的皇帝。
而刘骏在政治方面，他加强中央集权，强化皇权。即位初下诏撤除“录尚书事”职衔，诏令政事不得全部让尚书令、尚书仆射处理，责令尚书省较低级的官员尚书郎、尚书令史勤于政事。
并开始以中书舍人戴法兴、巢尚之、徐爰等人处理中枢机要事务，形成后代所谓“寒人掌机要”的政治局面，而由士族担任的尚书令、尚书仆射只剩下在公文上签名的权力。同时又分设两位吏部尚书，取消五兵尚书，将人才官员的铨选大权彻底收归皇帝手中。孝武帝的集权化统治也被史书称为“主威独运，官置百司，权不外假”。
刘骏同时重用江东寒门沈庆之与伧荒北人柳元景，依照两人的功绩，先后提拔为三公，开启吴兴沈氏与河东柳氏攀升为南朝高门的起始之路，并开创南朝寒门、寒人以军功升为三公的先例。
此外，孝武帝还提拔孤寒衰微的寒士袁粲；拔擢寒门出身的颜师伯、颜竣、刘秀之等成为高官重臣；起用鲍照、宗越、吴喜、刘胡、武念、卜天生等寒门人士，破格提拔和重用备受建康士族歧视的晚渡北人薛安都、崔道固、垣护之、柳元怙等，江南土著寒士邓琬、沈文秀等。
刘骏还通过改置州镇的办法削弱地方势力，他即位初，将扬州分为扬州及东扬州二州；将东晋以来废置不常的湘州最后稳定地设立起来，分统原荆州所统长沙等八郡；后又分荆州、湘州、江州、豫州共八郡置郢州，横跨数州之间；东晋以来，雍州侨置于荆州之内，无实际统治区域，宋文帝曾分荆州襄阳等五郡归雍州统辖，治襄阳，刘骏又进一步分荆州郡县充实雍州无实土的侨郡县，使雍州重镇形成，并废除荆州重兵来源的南蛮校尉，将其营户兵力一律迁至建康，有效地削弱了荆州，瓦解其“分陕”地位，荆州因此再也不能发挥其昔日威胁建康朝政的影响。
自东晋偏安江左以来的百余年间数次威胁中央的荆、扬二州，经孝武帝的政区改革形成了荆、雍、郢、扬、东扬五州相互牵制的格局，东晋以来的荆、扬对立威胁京城建康的局面自此彻底终结。