司马道子此后忌惮王恭和殷仲堪以军事相逼，于是以司马尚之与司马休之有才略而引其为腹心，又听从司马尚之所说树立外藩，于是出司马王愉为江州刺史。不过，此举招来豫州刺史庾楷不满，因为司马道子割原本由他都督的豫州四郡交给了王愉都督。
庾楷上表抗议不果后就鼓动王恭讨伐司马尚之，王恭终在公元398年与庾楷及殷仲堪、桓玄举兵讨伐王愉及司马尚之兄弟。司马道子曾试图劝止庾楷，但遭庾楷拒绝。司马道子面对王恭诸军举兵，不知所措，会稽王世子司马元显则力主讨伐王恭，朝廷加司马道子黄钺，以司马元显为征讨都督，统王珣、谢琰等人抵抗。司马道子将军事都委托给司马元显，自己则终日饮酒。及后司马尚之大败给桓玄，进至石头城，司马道子守中堂以备桓玄进攻，但期间却发生小插曲，有一匹马在军中乱走，士兵扰乱不安，竟令不少士兵掉进长江江水中溺死。
司马元显及后成功策反王恭手下北府军将领刘牢之，王恭兵败被处死，但殷仲堪、杨佺期和桓玄等军仍在建康附近的蔡洲。左卫将军桓脩此时向司马道子进言，建议司马道子以利益诱使桓玄和杨佺期二人，令二人反抗殷仲堪。司马道子于是分别让桓玄任江州刺史及雍州刺史，并以桓修为荆州刺史，又贬殷仲堪为广州刺史。
不过，此举未能瓦解殷仲堪军团，反令三人移镇寻阳，联合抗拒朝命，对抗朝廷。最终司马道子唯有以朝廷之名下诏慰问殷仲堪等人请求和解，又让殷仲堪复任荆州刺史，危机才得以解决。
公元399年，司马元显因司马道子有疾兼每天酒醉，知朝望已失，于是暗示朝廷解授司徒及扬州刺史，更由司马元显自任扬州刺史。司马道子酒醒后才知道，虽然大怒，但不能做什么。后司马元显加录尚书事，当时人以司马道子为东录；司马元显为西录。不过司马道子仍然酗酒，大小政事都由司马元显掌握，故此当时司马元显的西府有很多人拜访，而东府则门可罗雀。
公元401年，叛民孙恩进攻三吴，并循海进攻京口，当时刘牢之在会稽未返，司马元显率兵抵抗但屡战不利。面对如此险境，司马道子别无他法，只有每天在蒋侯庙祷告。只因刘裕击溃孙恩，以及司马尚之和刘牢之及时回军才逼使孙恩北逃，京师得以解危。
公元402年，司马元显讨伐桓玄，司马道子获授侍中、太傅，并将骠骑将军府中幕僚都移到太傅府。不过桓玄顺江南下抵抗，击败了司马尚之，刘牢之又背叛了司马元显，令司马元显兵众溃败。司马元显随后问计于司马道子，但司马道子唯有对其哭泣。桓玄随后掌握朝政，杀司马元显及其党羽，又流放司马道子到安成郡。
至同年十二月庚申日，被守卫司马道子的御史杜竹林因桓玄的指示以毒酒杀死司马道子，享年三十九岁。晋安帝闻讯在西堂为其哭丧三日。
公元404年，桓玄因刘裕起兵而败死，时大将军司马遵总摄万机，追尊司马道子丞相，并派司马珣之到安成郡迎其灵柩。公元405年，谥司马道子为文孝王，让司马道子与会稽王妃合葬于王妃陵。